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07/12/2012

CHIARITO IL MODO CON CUI UNA MUTAZIONE GENETICA PUÒ DETERMINARE AUTISMO ED ALTRI DISTURBI DEL NEUROSVILUPPO - PARTE SECONDA

I ricercatori dell'Istituto di neuroscienze del CNR hanno notato che i neuroni in cui l’espressione dello SHANK3 era stata bloccata attraverso inibitori dell’RNA mostravano sulle membrane sinaptiche una riduzione selettiva dei recettori glutammatergici di tipo 5 (mGluR5). Ciò determinava a sua volta una riduzione della fosforilazione di ERK1/2 (chinasi attivate da recettori extracellulari) e della CREB (cAMP Response Element-Binding protein), ma soprattutto una compromissione della plasticità sinaptica e dell'attività della rete neurale. Sono state anche reperite anomalie morfologiche della struttura delle sinapsi (numero di spine, ampiezza e lunghezza) e riduzione della trasmissione glutammatergica. Il potenziamento farmacologico dell'attività di mGluR5 ripristinava la normale attività di signaling, mostrando di poter compensare i danni da mutazione dello SHANK3.
La dottoressa Johanna Montgomery ha recentemente guidato un gruppo di ricercatori del Centro per la Ricerca Cerebrale della Auckland University alla scoperta di nuove dinamiche con cui le alterazioni di SHANK3 porterebbero ad autismo e ad altri disturbi del neurosviluppo.
Il primo chiarimento riguarda il fatto che le cellule con mutazioni di SHANK3 non solo comunicano meno con le altre, ma sono anche molto meno capaci di rinforzare la connessione sinaptica attraverso la ripetizione della trasmissione dello stesso segnale.
Una seconda scoperta riguarda la capacità della proteina SHANK3 di dare vita a complessi con neurexina e neuroligina, creando ponti in grado di attraversare lo spazio intersinaptico. Questi ponti condurrebbero informazioni sul funzionamento della trasmissione sinaptica di vari segnali e sarebbero dunque utili proprio al rafforzamento della connessione.
I ricercatori della Nuova Zelanda hanno osservato che in neuroni ippocampali di rattus norvegicus la proteina SHANK3 (detta anche ProSAP2) regola la trasmissione sinaptica glutammatergica (legata ai recettori NMDA) e induce ampi cambiamenti dei livelli di proteine pre e post sinaptiche attraverso un'attività di segnalazione trans-sinaptica mediata dal complesso neurexina-neuroligina.
Le mutazioni di SHANK3 associate ai disturbi dello spettro autistico altererebbero tutto questo complesso meccanismo di connessione e di maturazione in sinapsi eccitatorie di aree del sistema nervoso centrale fondamentali per le abilità relazionali.
La dottoressa Montgomery è fiduciosa che queste nuove scoperte possano favorire nei prossimi anni lo sviluppo di terapie in grado di limitare le alterazioni delle sinapsi e di ridurre significativamente le disabilità delle persone con disturbi del neurosviluppo.

RIFERIMENTI

- Arons MH, Thynne CJ, Grabrucker AM, Li D, Schoen M, Cheyne JE, Boeckers TM, Montgomery JM, Garner CC. Autism-Associated Mutations in ProSAP2/Shank3 Impair Synaptic Transmission and Neurexin-Neuroligin-Mediated Transsynaptic Signaling. J Neurosci. 2012 Oct 24;32(43): 14966-78.
- Durand CM, Perroy J, Loll F, Perrais D, Fagni L, Bourgeron T, Montcouquiol M, Sans N. SHANK3 mutations identified in autism lead to modification of dendritic spine morphology via an actin-dependent mechanism. Mol Psychiatry. 2012 Jan;17(1):71-84.
- Herbert MR. SHANK3, the synapse, and autism. N Engl J Med. 2011 Jul 14;365(2):173-5. Erratum in: N Engl J Med. 2011 Nov 10;365(19):1848.
- Verpelli C, Dvoretskova E, Vicidomini C, Rossi F, Chiappalone M, Schoen M, Di Stefano B, Mantegazza R, Broccoli V, Böckers TM, Dityatev A, Sala C. Importance of Shank3 protein in regulating metabotropic glutamate receptor 5 (mGluR5) expression and signaling at synapses. J Biol Chem. 2011 Oct 7;286(40):34839-50.



Marco O. Bertelli