CREA - Centro di Ricerca e Ambulatori

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05/11/2014

IL SISTEMA GABAERGICO NELLA SINDROME DELL’X FRAGILE

Fra le sindromi genetiche che includono disabilità intellettiva la Sindrome dell’X Fragile (SXF) è una tra le più frequenti. Fra le sindromi genetiche dovute a mutazione di un singolo gene è quella che più spesso include un disturbo dello spettro autistico.
Come indicato dal nome, la mutazione riguarda il cromosoma X, in particolare l’estremità distale del braccio lungo, che appare assottigliata. Il gene coinvolto è FMR1. Nella sua parte iniziale, esso presenta una ripetizione di tre basi nucleotidiche, Citosina, Guanina, Guanina (CGG), variabile tra 6 e 56 volte. Quando il numero di triplette CGG supera le 56 ripetizioni la sequenza di DNA diventa instabile e nel passaggio alle generazioni successive il numero tende ad aumentare ulteriormente. Un numero di ripetizioni compreso tra 56 e 200 viene definito premutazione e le persone che lo possiedono sono considerate portatori sani della sindrome. Infatti, in questo intervallo l’espansione CGG consente al gene FMR1 di funzionare ancora correttamente e quindi non provoca alcun sintomo. Al di sopra delle 200 ripetizioni il gene non è più in grado di produrre la sua proteina (FMRP) e viene definito mutato.
La prevalenza della mutazione completa è di circa 1 su 5.000 maschi e 1 su 8.000 femmine, mentre la premutazione è presente in 1 su 250-810 maschi e 1 su 130-250 femmine.
A livello del sistema nervoso centrale l’assenza di FMRP porta a un’iperattivazione dei cammini di segnalazione e a una disregolazione nella produzione di proteine in corrispondenza delle sinapsi, le quali in risposta subiscono una modificazione strutturale con conseguente deficit nella capacità di rispondere ai segnali chimici. Nello specifico FMRP non stabilizza l’RNA messaggero della proteina PSD-95, cruciale per la formazione e il funzionamento delle spine dendritiche, responsabili dello scambio d’informazioni e della regolazione di molti fattori chimici. Quest’alterazione impatta significativamente sui recettori metabotropici 1 e 5 del glutammato (MGluRs) i quali, sovraregolandosi, vanno incontro a riduzione del funzionamento a lungo termine.
Anche l’acido gamma-aminobutirrico (GABA) risulta coinvolto in questa disregolazione sinaptica. Il GABA è un importante neurotrasmettitore di tipo inibitorio prodotto a partire dall’acido glutammico e i suoi recettori si differenziano in recettori di tipo A e B. I recettori A sono canali ionici ad apertura ligando-dipendente attivi a livello post-sinaptico e modulano il flusso di ioni cloruro attraverso la membrana che, iperpolarizzandosi, minimizza l'effetto di qualsiasi input sinaptico coincidente.
Alterazioni di FRMP impattano sull’espressione, sul metabolismo e sul catabolismo dei recettori GABA-A, riducendone l’azione e contribuendo all’insorgenza del fenotipo. I GABA-B sono invece recettori metabotropici attivi a livello pre e postsinaptico, che, accoppiati alla proteina G, regolano i canali Ca2+ voltaggio-dipendenti, l’attività degli ioni K+ e dell’adenilato ciclasi, innescando lente correnti inibitorie che riducono l’eccitabilità neuronale. Inoltre, i recettori presinaptici GABA-B inibiscono il rilascio di glutammato, aggravando ulteriormente la sovraregolazione del sistema mGluR5.
Tali scoperte sembrerebbero identificare lo squilibrio fra la funzione eccitatoria glutammatergica e quella inibitoria GABAergica come causa dei sintomi cognitivi, ansiosi e dei tratti autistici della SXF. Ulteriori anomalie dell'attività GABAergica sono state riscontrate nell’amigdala, una struttura del sistema limbico coinvolta nel riconoscimento delle emozioni e nelle relative reazioni. Deficit emotivi sono infatti risultati frequenti sia nella premutazione che nella mutazione completa.
Grazie a una migliore comprensione della neurobiologia e della neuropatogenesi della SXF la ricerca si è potuta concentrare sullo sviluppo di antagonisti di mGluR5 e agonisti GABA, trattamenti capaci di agire selettivamente sui sistemi glutammatergico e GABAergico. Tra i farmaci prodotti per il trattamento dell’ansia, dell’autismo, dell’epilessia e dei deficit cognitivi nella SXF troviamo Vigabatrin, Ganaxolone, Acamprosato, Arbaclofene e Gaboxadol. Nonostante le elevate aspettative i primi studi hanno mostrato un’efficacia limitata di queste molecole, a dispetto di un buon livello di tollerabilità. Anche se i primi risultati non sono stati molto incoraggianti, gli evidenti limiti metodologici lasciano speranzosi i ricercatori. I prossimi studi dovranno pertanto prendere in considerazione campioni più ampi e disegni di ricerca in grado di dettagliare il profilo di trattamento dei farmaci. L’efficacia di queste terapie potrebbe essere aumentata grazie alla combinazione di più molecole, oltre che all’utilizzo di tecniche comportamentali specifiche. In questa direzione, uno studio clinico, finanziato dal National Institute of Child Health and Human Development, condotto con l’utilizzo combinato di Lovastatina e di un intervento specifico sul linguaggio ha mostrato risultati molto promettenti. È inoltre importante ricordare che le connessioni sinaptiche, oltre a beneficiare di trattamenti con agonisti GABA o antagonisti mGluR5, richiedono anche un ambiente di apprendimento intensivo per rafforzarsi e massimizzare l’efficienza. In questo senso, sebbene la maggior parte dei bambini in età scolare con FXS stia ricevendo trattamenti logopedici e occupazionali, l’introduzione di programmi di apprendimento computerizzati sembrerebbe impattare positivamente sul fenotipo sindromico.
In conclusione, data l’estrema eterogeneità di questa condizione, la ricerca futura dovrà assolutamente focalizzarsi sullo sviluppo di piani di trattamento multidimensionali, che integrino l’azione degli agenti farmacologici, comportamentali e ambientali.

RIFERIMENTI

- Bhakar AL, Dölen G, Bear MF. The pathophysiology of fragile X (and what it teaches us about synapses). Annu Rev Neurosci. 2012;35: 417–443.
- Hagerman R, Hagerman P. Advances in clinical and molecular understanding of the FMR1 premutation and fragile X-associated tremor/ataxia syndrome. Lancet Neurol. 2013;12(8):786–798.
- Ludwig AL, Espinal GM, Pretto DI. CNS expression of murine fragile X protein (FMRP) as a function of CGG-repeat size. Hum Mol Genet. Epub February 11, 2014.



Niccolò Varrucciu e Marco O. Bertelli