CREA - Centro di Ricerca e Ambulatori

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12/10/2010

ALTERAZIONI GENETICHE DEL CROMOSOMA X ASSOCIATE AL RITARDO MENTALE ED ALL'AUTISMO

È noto che il ritardo mentale (RM) è spesso dovuto ad alterazioni genetiche. Tra queste stanno acquisendo un'importanza crescente le forme legate a mutazioni del cromosoma X.
Il ritardo mentale non specifico legato al cromosoma X appartiene al gruppo del ritardo mentale legato al sesso (XLMR). Il XLMR è suddiviso in forme sindromiche (MRXS) ed aspecifiche (MRX), sulla base della presenza o meno di determinati sintomi fisici, neurologici e/o psichiatrici.
Cinque mesi fa, mediante una tecnica di sequenziamento del cromosoma X, è stato dimostrato come una mutazione del gene IQSEC2, che codifica per una proteina implicata in processi fondamentali della composizione del materiale genetico, determini una forma di RM non sindromico legata al cromosoma X.
Già in uno studio dello scorso anno, la stessa tecnica di laboratorio era stata proposta come una strategia chiave per la scoperta di varianti di sequenze genomiche in grado di determinare una malattia, attraverso un ampio spettro di patologie umane. Il sequenziamento del materiale genetico in un campione di 208 famiglie con XLMR, aveva individuato il coinvolgimento di 9 nuovi geni, tra i quali SYP, ZNF711 e CASK.
Alla fine del mese di agosto del corrente anno sono stati pubblicati i risultati di una ricerca del centro di genetica medica di Cambrige (Inghilterra) sulla presenza in 251 famiglie con disabilità XLMR di varianti nel numero di copie o di mutazioni genetiche del cromosoma X. Le tecniche di ibridazione genomica qui utilizzate hanno individuato alterazioni del numero di copie nel 10% delle famiglie studiate ed identificato il coinvolgimento di 4 ulteriori geni: PTCHD1, WDR13, FAAH2 e GSPT2.
Ancor più recentemente il gruppo di Noor e collaboratori, della sezione di neurogenetica del centro per le dipendenze e la salute mentale di Toronto (Canada), ha rilevato mutazioni del gene PTCHD1 del cromosoma X in sette famiglie con un disturbo dello spettro autistico ed in tre famiglie con disabilità intellettiva, corrispondente a circa l'1% del campione studiato.
Ad oggi sono stati identificati circa venti geni correlati al MRX, che codificano per proteine implicate, direttamente o attraverso la loro funzione regolativa, nello sviluppo delle cellule nervose, delle loro connessioni e della loro organizzazione in vie di comunicazione. Tali proteine sembrano infatti in grado di influenzare le funzioni cognitive principali, come l'apprendimento e/o la memoria.
La ricerca è attivamente impegnata nell’individuazione di altri geni, in quanto l’alterazione genomica implicata nel MRX non è ancora stata identificata in circa la metà delle famiglie affette.
Le scoperte qui sintetizzate potrebbero portare presto allo sviluppo di test per la diagnosi precoce ed al pronto utilizzo di adeguati interventi terapeutici.

RIFERIMENTI
- Whibley AC, Plagnol V, Tarpey PS, et al. Fine-scale survey of X chromosome copy number variants and indels underlying intellectual disability. Am J Hum Genet. 2010 Aug 13;87(2):173-88. Epub 2010 Jul 22.
- Shoubridge C, Tarpey PS, Abidi F, et al. Mutations in the guanine nucleotide exchange factor gene IQSEC2 cause nonsyndromic intellectual disability. Nat Genet. 2010 Jun;42(6):486-8. Epub 2010 May 16.
- Tarpey PS, Smith R, Pleasance E, et al. A systematic, large-scale resequencing screen of X-chromosome coding exons in mental retardation. Nat Genet. 2009 May;41(5):535-43.
- Noor A, Whibley A, Marshall CR, et al. Disruption at the ptchd1 locus on xp22.11 in autism spectrum disorder and intellectual disability. Sci Transl Med., 2010, 15;2(49):49-68.



Marco O. Bertelli, Micaela Piva Merli e Daniela Scuticchio